Ryanodine receptor in heart failure: potential therapeutic sites.

Resumen

La insuficiencia cardíaca (IC) contribuye de manera importante a la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardíacas. Las anomalías en el manejo del Ca²⁺ tienen un papel preponderante en el desarrollo de la IC. El receptor a la ryanodina, RyR2 es una proteína tetramérica grande que se asocia a una proteína inmunofilina que une al FK506, la FKBP12.6 o calstabina2, así como a muchas kinasas y fosfatasas para formar un gigantesco complejo. Existe la idea de que la FKBP12.6 mantiene al RyR2 en un estado cerrado. El estado de hiperfosforilación del RyR2 y la disociación de la FKBP12.6 de este, ocurren en la insuficiencia cardíaca. La fuga (de Ca²⁺) a través del RyR2 no depende necesariamente de la fosforilación. Otros mecanismos incluyen el despliegue del extremo N-terminal y los dominios centrales del RyR2 y sensaje anormal de la carga de Ca²⁺ del retículo sarcoplasmático (RS). El derivado de benzotiazepina JTV519/K201 tiene efectos contráctiles beneficiosos en la IC. Se han propuesto varios modelos para dar cuenta de sus efectos restauradores. La insuficiencia cardíaca se acompaña también de un incremento en el stress oxidativo y de la actividad de la NOS-sintetasa, ambos alteran las propiedades del RyR2 y llevan a una pérdida (de Ca²⁺) desde el RyR2. La liberación de Ca²⁺ del RS puede ser antagonizada por agentes reductores y por el S107, un análogo del K201. La liberación anómala de Ca²⁺ del RS durante la diá puede resultar también en cambios en el potencial de membrana y disparar arritmias ventriculares. Además de las alteraciones antes descritas en las propiedades del RyR2, existen múltiples mutaciones que ocurren en la proteína del RyR2 y están vinculadas a la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica. Las propiedades antiarrítmicas del K201 y sus mecanismos de acción son tema de controversias. El control de las interacciones RyR2 - FKBP12.6 puede ser candidato a un sitio blanco de importancia para el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca y de las arritmias ventriculares durante la IC.