Introducción

La drepanocitosis, o enfermedad de células falciformes, es una enfermedad mendeliana autosómica recesiva que afecta a aproximadamente 1/500 afroamericanos y 1/1200 hispanos. 1 Se estima que 72 000 estadounidenses padecen la anemia falciforme, como también se le conoce. 2

La enfermedad se produce por una mutación puntual en el gen de la beta-globina, lo que provoca una sustitución de un resto de ácido glutámico por una valina en la posición seis (β-G6V). A la hemoglobina mutante, se le conoce con el nombre hemoglobina S(βs). La hemoglobina funciona normalmente, excepto cuando pasa por el proceso de desoxigenación. Esto expone un área hidrofóbica alrededor de la valina que produce interacciones entre las cadenas beta en los tetrámeros de hemoglobina vecinos. 3-5

El proceso de polimerización se acelera por el grado de desoxigenación y la concentración de hemoglobina S. Por otra parte, se modula por la presencia de hemoglobina fetal, lo que interfiere con la polimerización. La polimerización de la hemoglobina S desoxigenada dentro del eritrocito reduce finalmente su flexibilidad y distorsiona su forma. Este proceso provoca alteraciones en la fluidez de la membrana y altera las propiedades reológicas de la sangre que fluye. Tanto el atrapamiento físico, como las interacciones adhesivas de la sangre por eritrocitos y leucocitos endoteliales traen consigo inflamación secundaria, que se traduce en la obstrucción de la microvasculatura. 6,7

Todo esto provoca la aparición de lesiones por isquemia/reperfusión en órganos vitales, amplificando más estrés inflamatorio y oxidativo, y la activación de la respuesta inmune inespecífica. Por otra parte, conduce al infarto de todos los órganos críticos, tales como el bazo, el corazón, los riñones, el hígado, los músculos, el cerebro, los pulmones y el sistema articular. 8

El desarrollo de vasculopatías es el resultado de la anemia hemolítica crónica; pero que se agrava por otras comorbilidades tales como la insuficiencia renal y hepática, hipertensión sistémica, disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, sobrecarga de hierro, y la trombosis. 9-11Con el tiempo, la dilatación progresiva conduce a un aumento del estrés de la pared del ventrículo izquierdo y un aumento de la masa del mismo. Los primeros estudios de la enfermedad de células falciformes encontraron evidencias de aumento de la masa del ventrículo izquierdo con el aumento de la edad,12así como problemas de llenado de este.13

La presencia de aumento de dicha masa en niños y adultos se confirmó en la mayoría de los estudios de imágenes. Estudios recientes que utilizaron parámetros Doppler estándar y Doppler tisular, demostraron que en niños la

disfunción diastólica es común. En los adultos se encontró que era un factor de riesgo independiente para la mortalidad con una relación de riesgo de 4,8 (IC95%: 1,9 -12,1; p <0,001). Es importante destacar que la combinación de las medidas de disfunción diastólica y la hipertensión pulmonar aumenta esta tasa de riesgo de mortalidad por encima de 13.14

En Cuba se informa una prevalencia del gen βs baja, 3% en la población en general y más alta (6,2 %) en el grupo negroide, que representa alrededor de 300 000 portadores y 4 000 pacientes. 15Según datos del Instituto de Hematología e Inmunología del Ministerio de Salud Pública, aproximadamente unas 5 mil personas en toda Cuba padecen hoy la enfermedad. A pesar de ser cifras bajas constituye un problema de salud a tener en cuenta por su importancia. 16

Teniendo en cuenta que esta enfermedad provoca daños sistémicos, donde el sistema cardiovascular no escapa, es necesario el monitoreo ecocardiográfico de los mismos para determinar el estado de salud cardíaco de los individuos portadores y así poder evitar complicaciones que se puedan dar por concepto de daño cardíaco. Por otro lado, no existen publicaciones cubanas donde se demuestre el estado de la función cardíaca en estos pacientes, por lo que el objetivo del presente trabajo es evaluar ecocardiográficamente la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo en pacientes cubanos con drepanocitosis.

Método:

Se realizó un estudio observacional descriptivo prospectivo en los 31 pacientes con drepanocitosis atendidos en el Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular (ICCCV) entre junio de 2017 a enero de 2018 y a los que se les avaluó la función cardiovascular. Se conformó además un grupo control con 52 individuos aparentemente sanos.

Los criterios de selección fueron: adultos drepanocíticos o no de ambos sexos, sin distinción de sexo, que den el consentimiento informado de participación y con una condición psicológica e intelectual que les permitiera entender el contenido del mismo. En este estudio no se excluyó ningún individuo. Las variables de estudio que se evaluaron fueron: edad, sexo, masa corporal, talla, índice de masa corporal, tensión arterial sistólica y diastólica, concentración, genotipo y saturación de la hemoglobina, fracción de eyección del ventrículo izquierdo por Simpson, volumen telesistólico y telediastólico del ventrículo izquierdo, grosor parietal relativo y masa indexada del ventrículo izquierdo. También se midió la función diastólica a través de lavelocidad e´ septal, velocidad e´ lateral, la relación E/e´, el volumen indexado de la

aurícula izquierda y la velocidad de regurgitación tricuspídea. Además, se determinó el volumen sistólico, la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y el index cardíaco.

Para el análisis de las variables cualitativas se utilizaron las frecuencias absolutas (número) y relativas (porcentajes). En el caso de la variable edad se realizó una transformación de la escala cuantitativa continua a cualitativa por grupos etarios para su análisis. Para las comparaciones entre las frecuencias se utilizó la prueba Ji al cuadrado y entre medias se utilizó la prueba t de Student. En todos los casos se delimitó la presencia de diferencias significativas para un nivel de significación p<0,05.

Para la realización del estudio se contó con la aprobación del Comité de Ética de la Investigación del ICCCV, así como del Consejo Científico de dicha institución. Primaron el cumplimiento de los requisitos éticos, validez científica, selección equitativa del sujeto, proporción favorable de riesgo beneficio y evaluación independiente que se detallan en la actualización de la Declaración de Helsinki para la investigación biomédica del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS).17

Resultados

En el presente estudio los dos grupos tuvieron características similares (Tabla 1), la relación masculino/femenino fue similar en ambos grupos, drepanocitosis y control (0,6:1 vs 1:1) sin diferencias significativas (p=0,112), lo mismo sucedió en el análisis de la edad, que si bien los que tuvieron drepanocitosis eran algo mayores no se encontraron diferencias significativas respecto al grupo control. En ambos casos el grupo etario de 41-60 años fue el más representativo (51,6% vs 51,9%; respectivamente). Ese comportamiento fue similar en cuanto a la talla y la superficie corporal, pero al analizar el índice de masa corporal fue mayor en el grupo control a expensas que tuvieron mayor peso corporal, pero en ninguno de los casos se manifestó obesidad. Además, en los dos grupos las medias de tensión arterial sistólica y diastólica medias no tuvieron diferencias significativas y se mantuvieron en el rango de lo normal.

La concentración media de hemoglobina fue de 7,7±1,9 g/L en los drepanocíticos, cifra significativamente inferior a la del grupo control que fue de 12,9±1,3g/L (p=0,001), mientras que la saturación de oxígeno de la hemoglobina no tuvo diferencias significativas entre ambos grupos (95,6±4,5% vs 96,2±3,6%, p =0,126). En cuanto a las características específicas de los pacientes con drepanocitosis, el fenotipo

más frecuente fue la sicklemia (77,4%), aunque se analizaron individuos con Hemoglobinopatía SC (n=5), y betatalasemia (n=2).

Tabla 1. Características generales de los pacientes en estudio

Fuente: Base de datos. [Ẍ: Media; DS: Desviación estándar de la media; IMC: índice de masa corporal; C Hb: Concentración de hemoglobina; S Hb: Saturación de hemoglobina; HbSS (sicklemia), HbSC(Hemoglobinopatía SC), Sβ (beta talasemia)]

En la tabla 2 se observa que la función sistólica de los pacientes con drepanocitosis estuvo en el rango normal, sin embargo, se observó que estuvo aumentada respecto al

grupo control. La media de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue 66,33±4,30%, significativamente superior a los individuos normales que fue de 64,63±5,48% (p<0,05), un comportamiento

similar se observó en el volumen telediastólico y telesistólico donde fueron significativamente superiores en los pacientes con drepanocitosis.

Tabla 2. Comparación entre la función sistólica por Simpson en los grupos de estudio

Fuente: Base de datos.[Ẍ: Media; DS: Desviación estándar de la media FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo; VTS: volumen telesistólico; VTD: volumen telediastólico]

En el caso de la comparación del grosor parietal relativo en los pacientes drepanocíticos se obtuvo (Tabla 3) que 18 tuvieron geometría normal lo que representa un 58%, 13 del sexo femenino y cinco varones. Se observó remodelado concéntrico en tres pacientes (9,7%), hipertrofia concéntrica en dos pacientes (6,5%) e hipertrofia excéntrica en ocho pacientes (25,9%).

Tabla 3. Relación entre el grosor parietal relativo y masa indexada del ventrículo izquierdo.

Fuente: Base de datos. [GPR: Grosor parietal relativo, SC: Superficie corporal]

En cuanto a la función diastólica del ventrículo izquierdo (Tabla 4) las medias de los parámetros que la caracterizan para determinar la presencia o no de una disfunción se encontraban dentro de los rangos de la normalidad, no obstante, en el grupo de los enfermos fueron estadísticamente superiores respecto a los controles, demostrado mediante la prueba t de Student.

Tabla 4. Comparación entre la función diastólica en los grupos de estudio.

Fuente: Base de datos. [Ẍ: Media; DS: Desviación estándar de la media, AI: aurícula izquierda, RT: regurgitación tricuspídea]

A pesar de que, según las medias de los parámetros anteriores estuvieron normales, se comentó anteriormente que hubo 10 pacientes drepanocíticos con algún grado de hipertrofia ventricular (32%), sin embargo, al realizar en estos el análisis de los parámetros para evaluar la función diastólica se observó que dos pacientes (6,5%) tenían hipertrofia ventricular con función diastólica conservada (Tabla 5). Entre los ocho pacientes restantes con hipertrofia ventricular hubo disfunción diastólica Grado I en seis pacientes (19,3%) y Grado II en dos pacientes (6,5%).

Tabla 5. Distribución de los pacientes drepanocíticos según conservación o no de la función diastólica del ventrículo izquierdo. (n=31)

También se tuvo en cuenta otros parámetros hemodinámicos, que si bien estuvieron normales se observó que los pacientes drepanocíticos tuvieron frecuencia cardiaca, gasto cardiaco e index cardíaco estadísticamente superiores (Tabla 6), no así en el volumen del VI medio que fue superior en el grupo control (p<0,05).

Discusión

En el presente estudio las características de los drepanocíticos fueron similares a las de los individuos del grupo control, excepto en aquellas variables que caracterizan a la anemia falciforme como es la concentración de hemoglobina que, por supuesto fue inferior en los enfermos, con una media de 7,7±1,9 g/dL. Gladwing13 plantea que estos pacientes tienden a lahemólisis lo que les causa anemia severa y es por ello que las cifras de hemoglobina oscilan entre 6-11 g/dL, rango en el que se encuentran nuestros pacientes. Estos valores van a depender de varios factores como es el caso del genotipo primario, los modificadores genéticos de las concentraciones de hemoglobina fetal y el tratamiento con hidroxiurea. 18, 19 Todos los pacientes nuestros estaban bajo tratamiento con hidroxiurea por lo que era de esperar las cifras normales de saturación de la hemoglobina que se obtuvieron.

Al igual que en esta investigación Barbosa y colaboradores 20 encontraron mayor frecuencia de pacientes con genotipo HbSS, a pesar de que ellos tuvieron un grupo de enfermos de mayor cuantía, 90 vs 20. Las características demográficas de sus pacientes fueron similares a las nuestras y los resultados también.

Las complicaciones cardiacas son comunes en pacientes con anemia de células falciformes, sin embargo, en el

presente estudio se observó que la función sistólica y diastólica estaba conservada en los pacientes drepanocíticos y los parámetros que las caracterizan estaban en el rango normal. Los cambios estructurales en el área ventricular son consecuencia de mecanismos compensadores presentes como resultado de un estado de hipoxemia crónica, entre ellos, mayor volumen de plasma, incremento del gasto cardiaco con ligero aumento en la frecuencia cardiaca y cardiomegalia consecuente. 21 Estos parámetros fueron superiores en el grupo de los pacientes respecto al control y fueron similares a los obtenidos por Barbosa y colaboradores. 20

Las cámaras ventriculares y auriculares grandes en los pacientes con drepanocitosis se deben probablemente a una respuesta adaptativa producto a la presencia de los rasgos cardiacos incrementados que pueden causar progresivamente alargamiento ventricular.20

En el presente estudio la media del grosor parietal relativo fue inferior en los pacientes respecto a los controles y fueron más frecuentes los que desarrollaron remodelación excéntrica (ocho pacientes). Esto se justifica porque el volumen de sangre que recibe el ventrículo izquierdo aumenta, lo que lleva a dilatación de esta cámara y somete a un gran estrés hemodinámico a la pared miocárdica, al tiempo que desarrolla hipertrofia excéntrica,

con adelgazamiento y elongación de miofibrillas.22 En el estudio que se discute la masa del ventrículo izquierdo neta e indexada fue estadísticamente superior en el grupo de los drepanocíticos.

La hipertrofia excéntrica inicialmente permite al ventrículo izquierdo adaptarse a una sobrecarga de volumen crónica porque la compliance diastólica está conservada, manteniendo presiones de llenado normales. A medida que la dilatación progresa, incrementa la masa miocárdica ventricular y se induce a hipertrofia muscular y aumento de grosor de la matriz colágena, provocándose alteración en las propiedades de relajación, distensibilidad y llenado del ventrículo izquierdo. 23

Las condiciones de carga anormales llevan a dilatación de las cámaras y remodelación del miocardio con posterior progreso a disfunción ventricular. La contractilidad puede evaluarse a través de los índices de fase de eyección fracción de acortamiento, fracción de eyección, velocidad de acortamiento circunferencial y también por los intervalos de tiempo sistólicos.24

La disfunción sistólica ventricular es rara. Los cribados ecocardiográficos en la mayoría de pacientes con anemia de células falciformes muestran función sistólica conservada. La disfunción generalmente se observa en ancianos con comorbilidades asociadas, como hipertensión arterial e insuficiencia renal.25, 26

Otros estudios, como el de Denenberg y colaboradores 27 y el de Lamers y colaboradores 28, mostraron que sí hay disfunción contráctil miocárdica en pacientes con anemia de células falciformes. Hasta la fecha no existe consenso respecto a la proporción en la que se ve afectada la contractilidad por efectos inherentes de anemia severa de larga data o simplemente está alterada por sobrecarga de volumen crónico.

Nagueh y colaboradores 29 plantean que tanto las ondas E como las A son mayores en los pacientes drepanocíticos y que probablemente sea el resultado del incremento de la precarga. En nuestro estudio el volumen indexado de la aurícula izquierda estuvo significativamente incrementado en los pacientes probablemente como reflejo de la precarga pero también indica un nivel de disfunción diastólica. Ellos plantean que en los pacientes drepanocíticos se observan radios E/e´ elevados, como en el presente estudio. Sin embargo, estos altos valores se mantienen dentro de las cifras normales y no tienen presiones elevadas. Nuestros resultados también concuerdan con los obtenidos por Barbosa y colaboradores 20 quienes aseveran que puede ocurrir alargamiento del ventrículo izquierdo con

presiones de llenado normales y sin fallo cardíaco.

A pesar de que en la presente serie hubo ocho pacientes con disfunción diastólica, consideramos que los resultados son positivos si se tiene en cuenta que estos pacientes fueron los de mayor tiempo con la enfermedad y bajo tratamiento, lo cual pudo influir en su estado.

Conclusiones

La evaluación ecocardiográfica de este grupo de pacientes drepanocíticos cubanos demostró que la mayoría tuvo tanto la función sistólica como diastólica del ventrículo izquierdo conservada lo cual sugiere el buen estado de salud cardiovascular de los mismos.

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Recibido: 08-11-2018

Aceptado: 14-12-2018